La ansiedad, el estrés y la depresión, aunque a menudo se experimentan como estados emocionales distintos, son trastornos complejos que comparten un sustrato neurobiológico intrincado y superpuesto.
La investigación actual apunta a que no son simplemente desequilibrios químicos, sino que implican la disfunción de redes neuronales específicas, alteraciones en la plasticidad sináptica y la interacción de factores genéticos, epigenéticos y ambientales.
1. Bases Neurofisiológicas de la Ansiedad
La ansiedad patológica se caracteriza por un estado de aprensión, preocupación y miedo excesivo e irracional, a menudo sin una amenaza externa clara o proporcional. Su neurofisiología se centra en circuitos de miedo y preocupación.
1.1. Estructuras Cerebrales Clave:
Amígdala: Considerada el "centro de alarma" del cerebro, la amígdala (especialmente su núcleo basolateral y central) es fundamental en el procesamiento y la expresión del miedo y la ansiedad. Recibe información sensorial rápida del tálamo ("vía baja") y del córtex ("vía alta"), lo que le permite reaccionar velozmente a las amenazas. En los trastornos de ansiedad, se observa una hiperactividad de la amígdala y una respuesta exagerada a estímulos neutrales o ambiguos [1, 2].
Corteza Prefrontal (CPF): Especialmente la CPF ventromedial (vmPFC) y dorsolateral (dlPFC). La vmPFC juega un papel crucial en la extinción del miedo y la regulación de la amígdala. Una disfunción en la vmPFC puede resultar en una incapacidad para suprimir las respuestas de miedo. La dlPFC está involucrada en la planificación, la memoria de trabajo y la toma de decisiones, y su hipoactividad puede contribuir a la dificultad para regular pensamientos ansiosos [2, 6].
Hipocampo: Implicado en la formación de la memoria contextual del miedo. La disfunción hipocampal puede llevar a la generalización del miedo a situaciones seguras. También se relaciona con la memoria de los estresores, influyendo en la resiliencia y vulnerabilidad a la ansiedad y depresión [1].
Núcleo del Lecho de la Estría Terminal (BNST): Parte de la "amígdala extendida", el BNST media la ansiedad sostenida y la respuesta a amenazas difusas o impredecibles. Su actividad está muy ligada a la liberación de hormona liberadora de corticotropina (CRH), un neurotransmisor clave en el estrés [3].
Ínsula: La ínsula anterior integra información interoceptiva (sensaciones corporales) y emocional. Su hiperactividad puede contribuir a los síntomas físicos de la ansiedad, como palpitaciones o disnea, y a la interocepción alterada del miedo [6].
1.2. Neurotransmisores y Neuromoduladores:
GABA (Ácido Gamma-aminobutírico): Es el principal neurotransmisor inhibidor del sistema nervioso central. Una disminución en la actividad GABAérgica o una disfunción en sus receptores (GABA_A) se asocia con un aumento de la excitabilidad neuronal y la ansiedad. Las benzodiazepinas, por ejemplo, ejercen sus efectos ansiolíticos al potenciar la acción del GABA [1].
Serotonina (5-HT): Modula el estado de ánimo, el sueño, el apetito y la ansiedad. La disfunción del sistema serotoninérgico, incluyendo una menor disponibilidad de serotonina o alteraciones en sus receptores (5-HT_{1A}, 5-HT_{2A}), está implicada en los trastornos de ansiedad. Los Inhibidores Selectivos de la Recaptación de Serotonina (ISRS) son tratamientos de primera línea para la ansiedad, aumentando la disponibilidad de 5-HT en la hendidura sináptica [1, 5].
Noradrenalina (NA)/Norepinefrina (NE): El sistema noradrenérgico, originado en el locus coeruleus, está involucrado en la vigilancia, el estado de alerta y las respuestas de "lucha o huida". Una hiperactividad de este sistema contribuye a los síntomas físicos y cognitivos de la ansiedad, como taquicardia, sudoración y agitación. Los bloqueadores beta, por ejemplo, pueden reducir algunos de estos síntomas [1, 5].
Glutamato: El principal neurotransmisor excitatorio. Un desequilibrio en la homeostasis glutamatérgica (exceso de glutamato o disfunción de receptores) puede contribuir a la excitabilidad neuronal en la ansiedad.
Colecistoquinina (CCK): Este neuropéptido tiene un papel pro-ansiogénico. Los agonistas de los receptores CCK_B pueden inducir ataques de pánico en sujetos vulnerables.
2. Bases Neurofisiológicas del Estrés
El estrés es una respuesta fisiológica y psicológica a los estresores, que son estímulos percibidos como amenazas a la homeostasis. La respuesta al estrés involucra múltiples sistemas, siendo el eje HPA y el SNA los principales efectores.
2.1. Ejes Neuroendocrinos y Nerviosos:
Eje Hipotálamo-Hipófisis-Suprarrenal (HPA): Es el sistema central de respuesta al estrés.
El hipotálamo (especialmente el núcleo paraventricular, PVN) libera hormona liberadora de corticotropina (CRH) en respuesta a un estresor.
La CRH estimula la hipófisis anterior para secretar hormona adrenocorticotrópica (ACTH).
La ACTH viaja a la corteza suprarrenal, que libera glucocorticoides (principalmente cortisol en humanos).
El cortisol tiene efectos generalizados, incluyendo la movilización de energía, la supresión inmunológica y la modulación de la función cerebral. Un estrés agudo activa este eje de forma adaptativa, pero el estrés crónico puede llevar a una disregulación del eje HPA, con niveles elevados y/o disfuncionales de cortisol, lo que puede tener efectos neurotóxicos, especialmente en el hipocampo y la CPF [3].
Sistema Nervioso Autónomo (SNA):
Sistema Nervioso Simpático (SNS): La rama "aceleradora" del SNA, activada por el estrés. Lleva a la liberación de catecolaminas (adrenalina y noradrenalina) de la médula suprarrenal y de las terminaciones nerviosas simpáticas. Esto resulta en el aumento de la frecuencia cardíaca, la presión arterial, la dilatación pupilar y la redistribución del flujo sanguíneo hacia los músculos, preparando al cuerpo para la "lucha o huida" [3].
Sistema Nervioso Parasimpático (SNP): La rama "frenadora" del SNA, que promueve la relajación y la recuperación. En el estrés crónico, puede haber un desequilibrio con una dominancia simpática, lo que dificulta la recuperación y el mantenimiento de la homeostasis [3].
2.2. Estructuras Cerebrales en la Regulación del Estrés:
Corteza Prefrontal (CPF): Ejerce un control inhibitorio sobre la amígdala y el eje HPA. El estrés crónico puede alterar la función de la CPF, comprometiendo la capacidad de regulación emocional y la toma de decisiones [3, 6].
Hipocampo: Posee una alta densidad de receptores de glucocorticoides y es muy vulnerable a los efectos del estrés crónico. La exposición prolongada a cortisol puede reducir el volumen hipocampal, alterar la neurogénesis (creación de nuevas neuronas) y afectar la memoria y la regulación emocional [1, 3].
Amígdala: Su activación se relaciona con la percepción y evaluación de la amenaza estresante, amplificando la respuesta de estrés [1].
Locus Coeruleus (LC): La principal fuente de noradrenalina en el cerebro. Su activación contribuye a los estados de alerta y la respuesta al estrés.
2.3. Neurotransmisores y Neuromoduladores:
CRH (Hormona Liberadora de Corticotropina): Actúa como un neurotransmisor cerebral además de su papel en el eje HPA. Un aumento de CRH en el cerebro puede producir síntomas de ansiedad y depresión.
Neuropéptido Y (NPY): Se co-localiza con noradrenalina en el LC y tiene efectos ansiolíticos y protectores contra el estrés. Niveles bajos de NPY se asocian con mayor vulnerabilidad al estrés.
Glucocorticoides: Aunque son hormonas, actúan como potentes neuromoduladores en el cerebro, afectando la excitabilidad neuronal, la expresión génica y la plasticidad sináptica.
3. Bases Neurofisiológicas de la Depresión
La depresión mayor (MDD) es un trastorno del estado de ánimo caracterizado por tristeza persistente, anhedonia y otros síntomas cognitivos, conductuales y somáticos. Su neurofisiología es multifactorial.
3.1. Hipótesis Neurotransmisoras:
Hipótesis Monoaminérgica: Aunque ha evolucionado, sigue siendo una piedra angular. Postula que la depresión se debe a una disfunción o deficiencia en la neurotransmisión de monoaminas:
Serotonina (5-HT): Es el neurotransmisor más estudiado en depresión. Una reducción en la función serotoninérgica (bajos niveles, disfunción de receptores, transporte alterado) se asocia con el ánimo deprimido, la anhedonia, alteraciones del sueño y apetito. Los ISRS y los Inhibidores de la Recaptación de Serotonina y Noradrenalina (IRSN) son los antidepresivos más comunes, actuando al aumentar la disponibilidad de 5-HT y/o NA en la sinapsis [4, 5].
Noradrenalina (NA): La disfunción noradrenérgica se relaciona con la fatiga, la falta de concentración, la anhedonia y la lentitud psicomotora en la depresión [4, 5].
Dopamina (DA): Implicada en los sistemas de recompensa, motivación y placer. Niveles bajos de dopamina, o una reducción en la sensibilidad de sus receptores (especialmente D_2), se asocian con la anhedonia y la pérdida de motivación [4, 5].
Glutamato y GABA: Se han observado desregulaciones en el sistema glutamatérgico y GABAérgico en la depresión. Alteraciones en la neurotransmisión glutamatérgica pueden contribuir a la disfunción cognitiva y a la pérdida de neuroplasticidad. La ketamina, un antidepresivo de acción rápida, actúa como un antagonista del receptor NMDA del glutamato [4].
3.2. Circuitos y Regiones Cerebrales Implicadas:
Corteza Prefrontal (CPF):
CPF Dorsolateral (dlPFC): A menudo muestra hipoactividad en la depresión, lo que se correlaciona con déficits en la función ejecutiva, la memoria de trabajo y la regulación cognitiva del estado de ánimo.
CPF Ventromedial (vmPFC) y Corteza Cingulada Anterior (CCA): La subregión subgenual de la CCA (Cg25) muestra hiperactividad en algunos subtipos de depresión, lo que se asocia con un procesamiento excesivo de emociones negativas. La neuromodulación dirigida a esta área (ej., estimulación cerebral profunda) puede tener efectos antidepresivos [6].
Amígdala: Suele presentar hiperactividad en la depresión, contribuyendo a la rumiación de pensamientos negativos y a una respuesta emocional exagerada a estímulos negativos [6].
Hipocampo: El estrés crónico y los niveles elevados de cortisol en la depresión pueden llevar a la atrofia hipocampal y una reducción de la neurogénesis, lo que contribuye a los problemas de memoria y a la dificultad para regular el estado de ánimo [3, 6].
Núcleo Accumbens: Parte del sistema de recompensa dopaminérgico. Una disfunción en esta área contribuye significativamente a la anhedonia (incapacidad para experimentar placer) en la depresión [4].
Tálamo: Juega un papel en el procesamiento sensorial y la retransmisión de información a la corteza. Se han reportado anomalías en la conectividad tálamo-cortical en la depresión [6].
3.3. Otros Factores Neurobiológicos:
Disregulación del Eje HPA: Muchos pacientes con depresión presentan hipercortisolemia y una respuesta atenuada al test de supresión de dexametasona, lo que indica una desregulación del feedback negativo en el eje HPA. Esto puede contribuir a la neurotoxicidad y a la inflamación sistémica [3].
Inflamación: La hipótesis inflamatoria de la depresión sugiere que la inflamación sistémica y neuroinflamación pueden alterar la neurotransmisión (ej., el metabolismo del triptófano y la producción de quinurenina), la neuroplasticidad y la función neuronal, contribuyendo a los síntomas depresivos [4].
Neuroplasticidad y Neurotrofinas: Se ha encontrado que los niveles de Factor Neurotrófico Derivado del Cerebro (BDNF) están reducidos en la depresión. El BDNF es crucial para la supervivencia, el crecimiento y la plasticidad de las neuronas. El estrés crónico y la depresión pueden disminuir la expresión de BDNF, y los antidepresivos pueden aumentar sus niveles, lo que sugiere un papel en la recuperación de la función neuronal [4].
Ritmos Circadianos y Sueño: La desregulación de los ritmos circadianos y las alteraciones del sueño son síntomas comunes y factores de riesgo en la depresión. El núcleo supraquiasmático, que regula el reloj biológico, y la interacción entre los sistemas de sueño y ánimo están alterados [4].
Factores Genéticos y Epigenéticos: La vulnerabilidad a la ansiedad, el estrés y la depresión tiene un componente genético significativo. Los estudios de asociación de genoma completo (GWAS) han identificado múltiples genes de riesgo, aunque con pequeños efectos individuales. La epigenética (cambios en la expresión génica sin alteración de la secuencia de ADN, como la metilación del ADN o la modificación de histonas) también juega un papel crucial, modulando la respuesta al estrés y la vulnerabilidad a los trastornos [1, 3, 4].
La ansiedad, el estrés y la depresión no son entidades aisladas, sino que representan un espectro de disfunciones neurobiológicas interconectadas. Comparten vías neuronales y neurotransmisores, y la cronicidad del estrés puede ser un factor de transición entre la ansiedad y la depresión. Un enfoque integrador que considere las interacciones entre las estructuras cerebrales, los sistemas de neurotransmisores, los ejes neuroendocrinos y los factores genéticos/ambientales es fundamental para comprender y tratar estas complejas condiciones.
Referencias:
[1] Ressler, K. J., & Nemeroff, C. B. (2000). Role of norepinephrine in the pathophysiology of mood and anxiety disorders. Biological Psychiatry, 48(6), 441-451. (Este es un artículo antiguo, pero fundamental para entender el papel de la noradrenalina y la amígdala. Más reciente sería buscar "The Neurobiology of Anxiety Disorders: Brain Imaging, Genetics, and Psychoneuroendocrinology" en PubMed Central)
[2] Etkin, A., & Wager, T. D. (2007). Functional neuroimaging of anxiety: a meta-analysis of emotional processing in PTSD, social anxiety disorder, and specific phobia. American Journal of Psychiatry, 164(9), 1476-1488.
[3] Joëls, M., Karst, H., De Kloet, E. R., & Karst, H. (2008). The coming of age of the mineralocorticoid receptor. Trends in Neurosciences, 31(5), 253-261. (Para eje HPA y cortisol. Buscar también "A Comprehensive Overview on Stress Neurobiology: Basic Concepts and Clinical Implications" de Frontiers in Behavioral Neuroscience).
[4] Krishnan, V., & Nestler, E. J. (2008). The molecular neurobiology of depression. Nature, 455(7215), 894-902. (Excelente revisión molecular, aunque un poco antigua. Para una visión más actual, buscar artículos sobre la hipótesis inflamatoria y la neuroplasticidad en depresión).
[5] Delgado, P. L. (2000). Depression: the efficacy of treatments. Journal of Clinical Psychiatry, 61(Suppl 1), 18-20. (Aunque antiguo, aborda la hipótesis monoaminérgica. Buscar también "Neurotransmitters: What They Are, Functions & Types" de Cleveland Clinic para una buena visión general).
[6] Price, J. L., & Drevets, W. C. (2010). Neurocircuitry of mood disorders. Biological Psychiatry, 67(1), 7-18. (Detallado sobre las estructuras cerebrales en depresión y ansiedad. Buscar "Understanding the Neurological Basis of Depression and Anxiety Disorders" de Lonestar Neurology para un resumen actual).
Psicologa Daniela Félix Sánchez🧠
Ced.Prof.7911007
www.psicologadanielafelix.com
